1987年 カール・ジョンソン(CJ)は、様々な人生のプレッシャーから逃れるため、生まれ育った街ロスサントス(Los Santos)を飛び出した。
サンアンドレアス州ロスサントス・・・ギャング共が抗争を繰り返し、ドラッグ、暴力、汚職にまみれ、崩壊寸前の街・・・
それから5年の年月が流れ・・1992年、母親が殺されたとの知らせを受けたCJは、故郷であるロスサントス、ガントン(Ganton)へ戻る決意をする。
ロスサントス国際空港
ここからCJのドラマが幕を開ける
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しかしCJの帰郷を知った悪徳警官達は、彼を利用する為CJを殺人犯に仕立て上げようとする。
そして、CJは奴らの為に汚い仕事をさせられることになっていく。
悪徳警官テンペニー達に殺人犯に仕立て上げられてしまう
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そんな状況の中、愛する家族を守る為仲間達のファミリー「グローブストリートファミリー」復興の為、ロスサントス、サンフィエーロ、ラスベンチュラスを股に掛ける、壮大なドラマが幕を開ける。
今作から登場した自転車でグローブストリートに戻ったCJ
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この街からCJと仲間達の物語が始まります。荒れたスラム街、ハイソな住宅街、高層ビルが建ち並ぶダウンタウン、ネオンきらめくカジノ、そして大空、海、全てがCJのフィールドだ。